Autoinflammatorische Syndrome

Allgemeine Einführung

Autoinflammatorische Syndrome (AIS) umfassen relativ seltene monogenetische Erkrankungen mit periodisch auftretenden Symptomen. Die Serumwerte der Entzündungsproteine (C-reaktives Protein (CRP) und Serum-Amyloid-A (SAA)) können in einem Schub stark ansteigen und zwischen den Schüben normal sein. Bei Verdacht auf ein periodisches Syndrom sollten die CRP-Werte im Schub dokumentiert werden. Bei einem klinischen Verdacht auf ein AIS und erhöhten CRP-Werten im Schub kann die Diagnose durch einen Gentest bestätigt werden. Je nach Entität können Symptome ab der Geburt oder erst im Erwachsenenalter auftreten (Tab. 1). Häufig besteht eine typische Familienanamnese, es wurden aber auch Spontanmutationen beschrieben. Bei einem bestehenden klinischen Verdacht, sollte versucht werden, die Diagnose durch einen Gentest zu sichern. Eine klinische Differenzierung der periodischen Syndrome kann durch das Alter bei Erstmanifestation, die Dauer der Schübe und die Kombination der einzelnen Symptome im Schub erfolgen (Tab. 1). Bei vielen Patienten bestehen auch zwischen den Schüben leicht erhöhte CRP-Werte.

Jede chronisch-entzündliche Erkrankung kann zu einer Amyloidose führen. Bei den verschiedenen AIS erkranken ca. 30% aller Patienten im Laufe Ihres Lebens an einer Amyloidose vom Typ AA.

Familiäres Mittelmeerfieber

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist das weltweit häufigste periodische Syndrom [3, 9, 28]. Im Schub bestehen Bauchschmerzen, thorakale Schmerzen und deutlich erhöhte CRP-Werte. Fieber kann bei Beginn eines Schubes vorhanden sein, tritt aber nicht bei allen Patienten und nicht in jedem Schub auf. Oft werden in Unkenntnis der Diagnose eine Appendektomie oder eine Laparoskopie mit unspezifischen oder unauffälligen Befunden durchgeführt. Weitere typische Symptome sind Gelenkschmerzen und Hauträtungen. Die meisten Patienten stammen aus der Türkei, Armenien, Israel, Libanon, Marokko und anderen Ländern des Mittelmeerraumes. Bei Deutschen Patienten ist die Erkrankung sehr selten. Die klinische Diagnose kann durch Nachweis von Mutationen im MEFV-Gen bestätigt werden. Patienten mit einer homozygoten M694V-Mutation sind jünger bei Krankheitsbeginn und haben häufiger Gelenkbeschwerden. Ob Patienten mit dieser Mutation ein höheres Risiko für die Entwicklung einer AA-Amyloidose haben wird von einigen Autoren behauptet [3], von anderen Autoren jedoch nicht bestätigt [18]. Die Standardtherapie des familiären Mittelmeerfiebers ist eine Dauertherapie mit Colchicum [3, 9, 28]. Unter Colchicum treten deutlich weniger und mildere Schübe auf. Das gute Ansprechen auf eine Therapie mit Colchicum kann die Diagnose in unklaren Fällen unterstützen und ist eines von mehreren etablierten Diagnosekriterien [18]. Auch Patienten mit einem partiellen Ansprechen auf eine Colchicum-Therapie sollten regelmäßig Colchicum zur Prävention einer AA-Amyloidose einnehmen.

Abb. 1: FMF: Peritonitis-Schübe über 2-5 Tage.

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

Die Cryopyrin assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) umfassen das familiäre Kälte-assoziierte autoinflammatorische Syndrom (Kälteurtikaria) [27], das Muckle-Wells-Syndrom [21] und das chronische infantile neuro-cutane Arthritis-Syndrom (CINCA) [22]. Diese Syndrome sind mit Mutationen im CIAS1-NLRP3-Gen assoziiert [1, 8] und stellen ein Krankheitsspektum mit milden (Kälteurtikaria), moderaten (Muckle-Wells) und schweren Verläufen (CINCA) dar. Die klinischen Symptome umfassen Hautrötungen, eine Nesselsucht der Haut, Schwerhörigkeit, Bindehautentzündungen der Augen und häufige Kopfschmerzen. Das CRP ist im Schub immer deutlich erhöht. Das CIAS1/NALP3-Gen codiert das Protein Cryopyrin, Mutationen führen zu einer exzessiven Überproduktion von IL-1?. Bei CINCA-Patienten können zusätzlich Fehlbildungen des Knochen- und Knorpelwachstums mit massiven Exostosen und einer Patellahypertrophie auftreten. Die Therapie erfolgt mit Biologika die gegen das Interleukin (IL)-1? gerichtet sind (Tab. 2).

Abb. 2: Urtikarielles Exanthem bei CAPS

TRAPS

Das TNF-Rezeptor assoziierte periodische Syndrom (TRAPS, hibernisches Fieber [30]) ist mit Mutationen im TNFRSF1A-Gen assoziiert [19]. Die klinischen Symptome sind ähnlich dem familiären Mittelmeerfieber (Tab. 1), eine Colchicum-Therapie ist unwirksam. Im Schub können starke Muskelschmerzen auftreten. Im Schub bestehen deutlich erhöhte CRP-Werte. Die CRP-Werte sind auch zwischen den symptomatischen Episoden bei einigen Patienten deutlich erhöht. Eine Assoziation von TRAPS und demyelinisierenden neurologischen Erkrankungen wurde beschrieben [14]. Bei mittelstarken Verläufen kann ein Therapieversuch mit Steroiden, Methotrexat oder Azathioprin unternommen werden. Bei Unwirksamkeit haben einige Autoren eine gute Wirksamkeit von Antikörpern gegen TNF? beschrieben [7, 13], bei manchen Patienten wurden aber auch Schübe durch anti-TNF?-Medikamente ausgelöst [12]. Kürzlich wurde gezeigt, dass anti-IL1?-Medikamente bei einigen Patienten mit TRAPS besser wirksam sind als andere Biologika.

   

Abb. 3: TRAPS: Bauchschmerzen, hängendes Augenlid und Muskelschmerzen mit Muskelödem im MRT.

HIDS

Das Hyper-IgD-Syndrom („Holländisches Fieber“) und die Mevalonatkinase-Defizienz sind beide auf Mutationen des Mevalonatkinase-Genes zurückzuführen [10]. Die Fieberschübe sind von cervikalen Lymphnotenschwellungen, Exanthemen, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Gelenkschmerzen und oralen Ulcera begleitet. Im Serum finden sich erhöhte Konzentrationen von Immunglobulinen vom Typ IgD, jedoch nicht bei allen Patienten.
Die Mevalonatkinase-Defizienz ist eine Stoffwechselerkrankung, bei der die Mevalonsäure-ausscheidung im Urin erhöht und das Cholesterin im Serum aufgrund der Synthesestörung deutlich vermindert ist. Auch hierbei sind die IgD-Werte deutlich erhöht. Die Diagnose kann durch Nachweis einer Mutation im MVK-Gen gesichert werden. Die Therapie erfolgt mit leichten Fällen mit nicht-steroidalen Antirheumatica, in schweren Fällen mit Antikörpern gegen TNF? oder IL-1? (Tab. 2), Colchicum ist unwirksam.

Seltene periodische Syndrome

Das Pyodermie-Akne-Pustulose-Arthritis (PAPA)-Syndrom [17] ist mit einer Mutation des CD2BP1-Genes assoziiert. In den wenigen bekannten Fällen wurden Antikörper gegen TNF? erfolgreich eingesetzt.

Das Blau-Syndrom (BS) ist eine familiäre Sarkoidose mit Beginn in der frühen Kindheit [5]. Die juvenile Sarkoidose ist eine sporadisch auftretende Erkrankung [25]. Beide Krankheiten sind mit Mutationen im CARD-15-Gen assoziiert [20]. Zu den klinischen Symptomen gehören Fieberschübe, Exantheme, kutane Granulome, eine granulomatöse Synovitis und eine Uveitis. Im Gegensatz zur Sarkoidose der Erwachsenen besteht keine Lungenbeteiligung. Im Langzeitverlauf stehen Kontrakturen der Finger und der Zehen (Camptodaktylie) und ein schweres Sekundärglaukom im Vordergrund. Wirksame Medikamente sind Methotrexat, Leflunomid und Biologika [2].

Das Periodische Fieber Aphthöse Stomatitis Pharyngitis und Adenitis (PFAPA) Syndrom ist eine relativ häufige Erkrankung die in der Regel in der Kindheit auftritt und durch sehr regelmäßig auftretendes Fieber, Halsschmerzen und Aphten gekennzeichnet ist. Im Schub sind die CRP-Werte deutlich erhöht. Im Gegensatz zu den anderen AIS ist beim PFAPA (noch) keine Genetische Mutation bekannt. Durch eine Tonsillektomie können ca. 30% der Patienten in eine Remission gebracht werden. Im Schub kann durch einen Steroidstoß eine Reduktion der Intensität und der Schubdauer erreicht werden. Bei häufigen Schüben könnte eine Therapie mit Kineret ebenfalls wirksam sein. In den meisten Fällen klingen die Schübe nach der Pubertät ab. Persistierende Schübe im Erwachsenenalter wurden beschrieben, sind aber selten.

 Familiäres Mittelmeer-FieberHyper-IgD-SyndromTNF Rezeptor assoziiertes periodisches SyndromMuckle-Wells-SyndromFamiliäre KälteurticariaChronisch-infantiles neuro-kutanes Arthritis-SyndromPyogene Arthritis Pyodermie Akne-SyndromBlau-Syndrom juvenile Sarkoidose
Alter bei Beginn< 10 Jahre< 1 Jahr< 20 JahreKindheitKindheit< 1 Monat<10 Jahre< 1 Jahr
Fieberdauer1-3 Tage3-7 Tage>7 TageTage-WochenTage-Wochenvariabelvariabelvariabel
freies IntervallWochen-Monate4-8 WochenMonatevariabelvariabelvariabelvariabelvariabel
 KlinikPolyserositiscervikale Lymphknoten Erbrechen Diarrhoeperiorbitale Ödeme KonjunktivitisHörstürzeKälte-UrtikariaMeningitispyogene Arthritis Pyoderma AkneGranulome
PeritonitisTaubheitUrtikaria ArthritisIridozyklitis
ExostosenGlaukom
GelenkeMonarthritisArthritisMyalgienkeinekeineArthritisArthritisPolyarthritis
Kontrakturen
HautErysipelErythemErythemUrtikariaUrtikariaUrtikariaPyodermieErythem
Amyloidosejaneinjajaneinjaneinnein
GenMEFVMVKTNFRSF1ACIAS1CIAS1CIAS1CD2BP1CARD-15
ProteinPyrinMVKTNFRezeptorCryopyrinCryopyrinCryopyrinPSTPIPCARD-15
TherapieColchicinAnakinraSteroideAnakinraAnakinraAnakinraSteroide DMARDSteroide DMARD
Anti-TNF?CanakinumabRilonaceptCanakinumabAnti-TNF?Anti-TNF?
AnakinraCanakinumab
Manifestationbenigne PeritonitisHyper gD „dutch fever“hibernisches FieberSchwer-hörigkeitKälte-UrticariaCINCAPAPAjuvenile Sarkoidose
Jahr der Erst-beschreibung19451984198219621969198719971984
AutorSiegalVan der MeerWiliamsonMuckleTindallPrieurLindorBlau
 ZielstrukturMedikamententyp
EtanerceptTNF-?TNF-Rezeptor-IgG-Konstrukt
InfliximabTNF-?chimärer monoklonaler Antikörper
AdalimumabTNF-?humaner monoklonaler Antikörper
GolimumabTNF-?humaner monoklonaler Antikörper
CertolizumabTNF-?pegyliertes Fab2-Antikörperfragment
AnakinraIL-1brekombinant humaner IL-1-Rezeptorantagonist
RilonaceptIL-1bIL-1-Rezeptor-IgG-Konstrukt
CanakinumabIL-1bhumaner monoklonaler Antikörper
TocilizumabIL-6Rhumanisierter monoklonaler Antikörper
RituximabCD20chimärer monoklonaler Antikörper
AbataceptB7CTLA4-IgG-Konstrukt, blockiert Kostimulation

Literatur

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